Thérapie génique : développement d’un nouvel outil prometteur appelé CRISPR/Cas 9

Thérapie génique : développement d’un nouvel outil prometteur appelé CRISPR/Cas 9

ADNLa thérapie génique est une modification au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN) contenu dans le noyau des cellules d’un patient dans le but d’obtenir un effet thérapeutique. Depuis les premiers protocoles de thérapie génique au début des années 1990, des avancées scientifiques et technologiques ont été réalisées afin de corriger l’ADN avec une grande précision.

 

Ainsi, des études ont montré qu’il est possible de générer de façon site-spécifique (c’est-à-dire de manière ciblée) des manipulations diverses du génome afin d’obtenir, par exemple, l’activation ou l’inactivation d’un gène, ou encore le remplacement d’une séquence d’ADN mutée par une séquence d’ADN correctrice grâce à des nucléases appelées Zing Finger Nucleases (ZFNs) et Transcription Activator-Like Effector Nucleases (TALENs)[1] . Ces dernières sont des enzymes capables de reconnaître spécifiquement une région de l’ADN et de la couper.

En 2012, la Française Emmanuelle Charpentier et l’Américaine Jennifer Doudna (toutes deux honorées du prix Breakthrough 2015 in Life Sciences), font découvrir au monde scientifique que l’un des principaux mécanismes du système bactérien CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats)/Cas9 peut être utilisé pour cibler un gène d’intérêt (un gène spécifique). Brièvement, les bactéries dotées de ce système de défense sont capables de reconnaître et de découper avec précision l’ADN d’un virus pour l’éliminer[2]. En vertu de sa relative simplicité, de sa capacité à corriger simultanément plusieurs sites du génome et de son coût modéré en comparaison avec d’autres nucléases, des équipes de recherche à travers le monde adoptent rapidement ce nouvel outil qui se révèle être très facilement adaptable et efficace en biologie animale et végétale[3, 4]. Le potentiel thérapeutique de cette technique a été montré dans des lignées cellulaires ou des modèles animaux pour des maladies infectieuses (Ex. : VIH, virus de l’hépatite B)[5-7], et pour des maladies génétiques (Ex. : la myopathie de Duchenne, la tyrosinémie : maladie incurable du foie, hémophilie)[8, 9, 10].

Toutefois, des progrès sont encore attendus avant de voir l’arrivée de l’outil CRISPR/Cas9 en tant que  médicament de thérapie génique. En effet, les craintes de son utilisation en clinique se portent sur la sécurité d’emploi de cet outil qui pourrait induire d’autres lésions sur l’ADN et sur son efficacité à corriger un nombre de cellules suffisamment important pour obtenir un bénéfice thérapeutique chez l’Homme. Néanmoins, les avancées rapides sur cette technologie dans le futur soutiennent l’espoir d’apporter les améliorations nécessaires pour une application clinique.

Références

  1. Kim, H. and J.S. Kim, A guide to genome engineering with programmable nucleases. Nat Rev Genet, 2014. 15(5): p. 321-34.
  2. Jinek, M., et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 2012. 337(6096): p. 816-21.
  3. Nemudryi, A.A., et al., TALEN and CRISPR/Cas Genome Editing Systems: Tools of Discovery. Acta Naturae, 2014. 6(3): p. 19-40.
  4. Schaeffer, S.M. and P.A. Nakata, CRISPR/Cas9-mediated genome editing and gene replacement in plants: Transitioning from lab to field. Plant Sci, 2015. 240: p. 130-42.
  5. Ebina, H., et al., Harnessing the CRISPR/Cas9 system to disrupt latent HIV-1 provirus. Sci Rep, 2013. 3: p. 2510.
  6. Hu, W., et al., RNA-directed gene editing specifically eradicates latent and prevents new HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(31): p. 11461-6.
  7. Seeger, C. and J.A. Sohn, Targeting Hepatitis B Virus With CRISPR/Cas9. Mol Ther Nucleic Acids, 2014. 3: p. e216.
  8. Ousterout, D.G., et al., Multiplex CRISPR/Cas9-based genome editing for correction of dystrophin mutations that cause Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun, 2015. 6: p. 6244.
  9. Yin, H., et al., Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nat Biotechnol, 2014. 32(6): p. 551-3.
  1. Park CY, Kim DH, Son JS, Sung JJ, Lee J, Bae S, Kim JH, Kim DW, Kim JS. Cell Stem Cell. Functional Correction of Large Factor VIII Gene Chromosomal Inversions in Hemophilia A Patient-Derived iPSCs Using CRISPR-Cas9. 2015 Aug 6;17(2):213-20. doi: 10.1016/j.stem.2015.07.001. Epub 2015 Jul 23.

Cet article a été rédigé et validé par le comité éditorial de la plateforme d’expertise maladies rares (Jérome Bouligand, Charlotte Henry, Aurélie Hubert, Dina Ingrao-Lecante, Roseline d’Oiron, Alessia Usardi)